Nature 子刊：铁死亡，缺乏预测性标志物的 "它"，有着抗肿瘤的 "十八般武艺"|MCE

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铁死亡：独特的，

细胞代谢性死亡

铁死亡，一种由铁依赖性(磷脂)脂质过氧化驱动的受调控细胞死亡形式。2012 年由 Stockwell 及其同事首次描述，已被广泛认可，在植物、真菌和动物中普遍存在[1]。

与细胞凋亡、细胞焦亡或细胞坏死性凋亡等其他细胞死亡形式不同，铁死亡的独特之处在于它没有启动信号(要么没有与特定生理触发因素相关联的明确激活信号,要么这种信号尚未被发现)，而是依赖于脂质过氧化和铁代谢[2]。

铁死亡一直受到多种通路如 System xc--GSH-GPX4 途径、铁代谢途径、脂代谢途径、甲羟戊酸途径，FSP1-CoQ10 和 GCH1-BH4 等的影响, 当这些过程受损时,铁死亡就会发生。

图 1. 铁死亡相关的部分信号通路及调控化合物[2]。

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铁死亡检测：生物标志物

在临床环境中，确定能够准确检测出处于不同细胞死亡过程中的癌细胞的特定生物标志物至关重要。

生物标志物

通常是指能被客观测量和评价，反映生理或病理过程，以及对暴露或治疗干预措施产生生物学效应的指标。根据功能特点的不同，可将与药物研发相关的生物标志物分为六种类型：1. 诊断性生物标志物(临床疾病诊断的重要依据)、预后性生物标志物、预测性生物标志物、药效学生物标志物(一种动态评价指标)、安全性生物标志物和监测性生物标志物。其中预测性生物标志物是目前抗肿瘤药物研发中应用最为广泛的生物标志物[3]。

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靶向铁死亡：癌症中的诱导策略

氧化还原失衡与铁死亡

KEAP1-NRF2 通路是调控氧化还原平衡的重要通路，在癌症中发挥双重作用。在癌症早期，NRF2 活性对防御氧化损伤有保护作用，降低癌症发生风险。但在晚期肿瘤中，KEAP1 或 NRF2 的突变导至通路维持高活性，抗氧化能力增强，促进肿瘤存活，使肿瘤细胞对诱导凋亡、铁死亡等相关治疗方式耐受。

图 2. 双重靶向 NRF2 和 FSP1 是诱导铁死亡的有效策略[4]。

A. A549 细胞经 siNRF2 转染 48 小时后，再用 RSL3 (0.5 μM) 和 iFSP1 (3 μM) 处理 16 小时，通过检测 LDH 的释放来评估细胞死亡。B. A549 细胞经 RSL3 (1 μM) 和 iFSP1 (3 μM) 处理 45 分钟后，使用C-11 BODIPY(2.5 μM) 检测脂质过氧化水平。

癌症代谢与铁死亡

1. 半胱氨酸代谢

在 System xc--GSH-GPX4 途径中，半胱氨酸供给会影响 GSH 合成，进而影响 GPX4 对脂质过氧化的抑制作用。而在多种癌症类型中，p53或突变的 BAP1会抑制 SLC7A11(System xc-中负责胱氨酸转运的功能亚基)的表达，从而限制胱氨酸的摄取，导至谷胱甘肽耗竭，增强铁死亡敏感性[5]。

图 3. p53 促进癌细胞铁死亡[5]。

A. MEF 细胞经 Erastin (4 μM，8 h) 处理后的显微镜图像。B. Erastin (4 μM，0-24 h) 诱导细胞死亡 (PI 染色)。C. 野生型 MEF 细胞经 Erastin 处理后的透射电镜图像。D. MEF 细胞经 Erastin 和不同程序性细胞死亡抑制剂处理 8 小时后细胞死亡百分比。Fer-1: 铁死亡抑制剂；3-MA: 自噬抑制剂；Necrostatin-1: 坏死性凋亡抑制剂；Z-VAD-FMK：凋亡抑制剂。

2.脂质代谢

DHCR7 及其底物 7-DHC在调控癌细胞铁死亡中发挥重要作用。7-DHC 保护磷脂免受氧化，抑制铁死亡，增加肿瘤侵袭性(见图 1D)，抑制 7-DHC 的生物合成可增强癌细胞对铁死亡的敏感性，并抑制肿瘤生长。

此外，脂质组学研究发现，KRAS 突变型肺癌中特有的脂质谱依赖于脂肪酸合成酶(FASN)，抑制 FASN 可以诱导铁死亡。同时，在透明细胞肾癌中，HIF-2α通过促进多不饱和脂肪酸积累使细胞易感于脂质过氧化。缺氧环境下，HIF-1α增强细胞对铁死亡的抵抗，靶向 HIF-1α 以改善缺氧并诱导铁死亡，可为实体瘤提供新的治疗策略[6]。

图 4. HIF-1α 通过促进乳酸生成和激活 SLC1A1 驱动实体瘤对铁死亡的抵抗[6]。

3.维生素与微生物代谢物

维生素 K 环氧化物还原酶复合物亚基 1 样蛋白 1(VKORC1L1)可通过还原维生素 K 来对抗脂质过氧化，抑制铁死亡，且机制独立于 GSH-GPX4 通路。此外，肠道微生物代谢物如反式 -3- 吲哚丙烯酸(IDA)通过 AHR-ALDH1A3 轴抑制铁死亡，促进结直肠癌的发生。因此，靶向 IDA-AHR-ALDH1A3 轴是一种有前景的结直肠癌治疗策略。

癌症免疫学和铁死亡

研究表明，铁死亡通过多种途径影响癌症免疫，既可能促进肿瘤逃逸，也能提升免疫治疗效果。例如：

• 铁死亡细胞释放 DAMPs 引发坏死性炎症，从而影响抗肿瘤免疫。
• 铁死亡细胞释放 PGE2，抑制树突状细胞和 NK 细胞等细胞的功能，导至免疫逃逸。
• 活化的 CD8+T 细胞可以通过增强癌细胞中的脂质过氧化来促进铁死亡，具有潜在的抗肿瘤效应。
  
  

图 5. 从铁死亡的角度看肿瘤免疫相互作用[2]。

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小结

今天，小 M 带着大家一起学习了来自 Nature 子刊的重磅综述，该综述探讨了铁死亡在癌症治疗中的潜力和挑战。文章重点介绍了影响铁死亡的信号通路、代谢调控及其与癌症免疫之间的相互作用。同时，提出了激活铁死亡作为治疗策略的双刃剑效应、靶向药物递送的必要性以及临床应用中面临的挑战，为未来癌症研究指明了方向。

参考文献：

[1] Mao C, et al. Exploiting metabolic cell death for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2025 Oct 15.

[2] Wahida A, et al. Decoding ferroptosis for cancer therapy. Nat Rev Cancer. 2025 Dec;25(12):910-924.

[3] 生物标志物在抗肿瘤药物临床研发中应用的技术指导原则.

[4] Kim, et al. FSP1 confers ferroptosis resistance in KEAP1 mutant non-small cell lung carcinoma in NRF2-dependent and -independent manner. Cell Death Dis. 14, 567 (2023).