洞察 | 在精准医疗的光鲜背后，谁来支付这昂贵代价？

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精准医疗这个概念，最早是在2012年由英国提出的，在2015年，奥巴马也宣布美国开始实施精准医疗战略，我国也在2016年，科技部也提出了我国精准医疗的计划。现在，10年过去了，精准医疗究竟为患者带来了什么？费用和寿命的天平又该如何平衡？三年新冠疫情中，新冠面临的考题现在开始出现在肿瘤诊疗的面前。

众所周知，传统癌症治疗对患者有很大副作用是的，而新兴生物标志物药物和免疫疗法可以规避这一点，但是，一种新的毒性，财务毒性，被引入了我们的癌症词典当中。实际上，无论是中国还是没过，癌症护理是最昂贵的医疗保健类型之一，而且往往是造成患者和幸存者经济困难的原因。
根据美国国家癌症研究所（NCI）的数据，2019年患者与癌症护理相关的经济负担达210亿美元，160亿美元的自费费用和约50亿美元因患者需要旅行和接受护理的时间而产生的相关费用。
低收入、无保险和少数民族患者因癌症治疗而遭遇经济困难的风险更高。2021年11月，在《JCO Oncology Practice》上发表的一项研究[1]发现，在美国的患者中，种族与癌症导致的财务毒性之间有很大的关联，即使是拥有良好医疗保险的中等收入患者也不能轻易负担这种治疗。而在今年2月份，另一项发表在《JAMA Network Open》上的研究[2]发现，在世界范围内，虽然中低收入国家的乳腺癌患者的经济毒性率较高，但高收入国家超过30%的患者也出现了经济毒性。




尽管最新的、最具创新性的疗法的费用是造成癌症患者经济负担的重要因素，但采用第二代测序（NGS）和放射成像进行检验的额外费用也会增加成本。挣扎着支付的患者往往通过调整生活方式或采取修改后的治疗方案来应对，最近，肿瘤专家发现更多的患者因费用问题而拒绝治疗。

对于癌症患者而言，当他们接受以生物标志物驱动的疗法时，往往面临三种类型的财务毒性，第一种是难以报销为治疗提供信息所需的基因组测试的费用，第二种是尽管有保险，但也需要要支付自费费用，还有第三种，根本没有保险。

一位美国癌症患者，Chloe Mitchell向我们分享了她的经历，她向我们分享了她的故事，作为一名转移性非小细胞肺癌患者，在六年里，她的大部分时间是如何陷入繁文缛节和对反复的保险拒绝提出上诉，而不是专注于她的健康。
Mitchell在2016年57岁时被诊断为IIIB期非小细胞肺癌，最初接受顺铂和依托泊苷治疗。大约九个月后，新的扫描显示肿瘤仍在增长，因此她开始了第二轮以铂金为基础的化疗，这也没有阻止癌症的发展。
于是，Mitchel开始寻找有没有合适的临床试验，恰好，武田公司正在研究其在EGFR或HER2阳性NSCLC患者中的酪氨酸激酶抑制剂Exkivity（莫博切替尼）。但当时，她的保险供应商Anthem Blue Cross Blue Shield最初拒绝支付NGS测试的费用，尽管该测试最终显示她的肿瘤为HER2阳性，有资格使用该药物。
“这种[NGS测试]是所有这些决定的依据，[对于]他们不想支付的目标治疗。”，Mitchell说，“如果人们接受了[测试]的拒绝并止步于此，他们将只得到有限的标准护理方案。”
在Mitchell接受测试的两年后，医疗保险和医疗补助服务中心将美国食品药品管理局（FDA）批准的晚期癌症患者的NGS测试扩大到全国范围。这不可避免地促使NGS测试成为许多癌症护理机构的标准做法，也可能刺激了一些商业付款人对覆盖这种测试采取更容易的立场。然而，患者和医疗服务提供者说，他们不得不与支付方争论以获得测试补偿的情况仍然非常普遍。
Mitchell的癌症对Exkivity有大约两年半的反应。当她对Exkivity不再有反应时，她开始接受阿斯利康和第一三共的Enhertu（曲妥珠单抗deruxtecan）的非标签治疗，当时在2021年，该药物被批准用于HER2阳性乳腺癌。
2022年8月，FDA批准Enhertu用于2%至4%的HER2突变肿瘤的NSCLC患者，同时还批准了两种配套的诊断方法，即Thermo Fisher Scientific的Oncomine Dx Target Test和Guardant Health的Guardant360 CDx液体活检测试，以确定合格的患者。
但是，在Mitchell服用Enhertu的整个过程中，Anthem一直拒绝支付该费用，只同意以两到三个月为单位支付，而且只在确认她仍然从该疗法中受益后才支付。当Mitchell在2022年1月1日从Cigna转回Anthem时，Anthem最初拒绝了Enhertu的保险。在经历了上诉程序后，Mitchell获得了六个月的治疗许可，她认为这只是因为电话中的代表对她的情况异常同情。
尽管FDA已经批准Enhertu用于治疗HER2突变的NSCLC，但基于她与Anthem的艰难经历，Mitchell仍然不确定她是否能继续获得这种药物。
在Mitchell接受癌症治疗的六年半时间里，她已经能够过上相当正常的生活，旅行，看到她的两个儿子结婚，并迎接孙子加入家庭，“这些都是我最初认为我不会活到现在的事情。医生告诉我，一般来说，得到我这样诊断结果的一半人将在六个月内死亡。”
但是，反复的保险拒绝让她感到沉重，再加上她不得不与保险公司和医疗机构就如何获得药物进行谈判。例如，如果她在NCI指定的癌症中心获得Enhertu，Anthem最初拒绝承保，因为该中心以加价的方式管理这种药物。它指示Mitchell使用一个独立的输液中心，该中心每三周提供13,000美元的药物。Mitchell试图协调接受NCI指定的癌症中心专家的治疗，同时在另一家诊所接受Enhertu输液，但最终经上诉，保险公司同意通过Mitchell原来的医生支付治疗费用。
Anthem一度为Mitchell提供了一个机会，让她注册一个项目，保险公司的代表承诺将自动批准她的癌症治疗。然而，这有一个规定，即她必须接受与Anthem签约的医生团队的治疗。展望未来，当她可能不再对Enhertu有反应时，Mitchell问她是否能够获得临床试验中的研究性疗法，“除非我加入这个项目，否则他们并不想谈论具体细节。”，这让她对这些与Anthem签约的医生在开具前沿或研究性疗法方面的开放程度产生怀疑，“对我有效的是这些较新的临床试验药物和目标疗法。”
另一个例子是，在Mitchell通过Cigna投保期间，该公司突然拒绝通过她的癌症中心的药房为她开具Enhertu处方。付款人告诉她，为了应对某些药物的高成本，它已经开始自己的药房，而且她需要使用这个药房。然而，事实证明，Enhertu是Cigna无法及时提供给Mitchell的药物之一，保险公司最终不得不进行退让。
在自付费用和无休止的保险上诉的持续压力下，Mitchell和她的家人不得不在生活的其他方面做出牺牲。在有可能会失去Enhertu保险的压力下，他们缩减了度假计划，减少了对孩子们教育的支出。
“在某些时候，我是否会说我宁愿留下这笔钱来帮助我的孩子继续接受教育，而不是去追逐一些治疗？我不清楚，但这肯定会对我产生影响。”，Mitchell说。同时，她说她感到安慰的是，她仍然有能力花无数时间进行上诉，并在系统中进行斗争。
上诉，或者选择其他解决方案
实际上，在美国，像Mitchell这样的情况在有商业保险计划的患者中并不少见，很多人被拒绝后，并不明白他们有权利对这些拒绝提出上诉。
例如，《平价医疗法案》（Affordable Care Act, ACA）要求保险公司告知患者他们拒绝索赔的原因以及患者如何上诉。如果上诉被拒绝，患者可以向外部审查员再次质疑该决定，这对患者和保险公司都有约束力。然而，在被商业保险公司拒绝的索赔中，只有不到0.1%的索赔被上诉，尽管一旦到了外部审查员的层面，上诉在39%到59%的时间里是成功的。
如果把这一点概括起来，也就意味着在当保险公司拒绝我们的时候，有一半的时间外部审查员说保险公司是错误的，他们应该支付。但实际上，对于像Mitchell这样知道继续上诉并有能力这样做的癌症患者，以及他们和他们的家人以及医疗服务提供者来说，这绝对是一个额外的负担。
但是，即使保险覆盖了整个诊疗环节，还需要自付的费用仍然十分惊人。对于患者来说，保险首先使用其免赔额度，之后需要支付25%的相关费用，最高限额约为8000美元，在这之后，患者仍然要负责5%的药物费用，这个费用依旧不低。例如，Merck公司生产的免疫疗法Keytruda（pembrolizumab）三周疗程的上市价格为10897美元，六周疗程的价格为21794美元，那么5%的费用就是500多美元和1000美元。
对于美国人来说，这也是相当大一笔钱，特别是考虑到需要治疗的患者大部分是都是收入已经固定化的老年人，又或者有严重残疾而无法工作的人，他们很难再拿出额外的钱来支付这5%。
同时，美国的医疗保险实际上相当复杂，再购买保险之后，还需要搭配相应的配套计划，如果没有的话，就可能需要支付20%的共付费，如果每月的药物费用是2万美元的话，那患者一个月就要支付4000美元，这大大超出了很多美国家庭的预算。
肿瘤专家Andrew Schneider的诊所位于南佛罗里达州的，对于在该诊所治疗的大部分海地人、讲西班牙语的癌症患者来说，财务毒性是一个特别沉重的负担，这些患者通常都有医疗补助，因此梳理患者的财务挑战消耗了的大量时间。
“每当我想开出像Keytruda这样的药物时，我必须做的第一件事就是去找我的办公室工作人员，看看患者有什么好处，他们的自付[费用]是多少？”，在过去，他的办公室能够通过补助金帮助患者支付共付费用，但Schneider说，这些资金正变得越来越少。
在没有补助金和其他财政援助的情况下，Schneider的诊所可能会制定一个付款计划或提供一个较便宜的选择。他说，像Keytruda这样的一些药物可以获得高达30%的回扣。尽管如此，如果制造商提供的回扣只能让Schneider的诊所达到收支平衡，那他也无法帮助患者，“如果患者要长期服用，而且我也有足够的利润，事情才能持续下去。”
对经济困难的恐惧
一项针对950万名至少50岁的癌症患者的研究[3]显示，在2000年至2012年期间，42%的患者完全耗尽了他们的资产，超过30%的患者在确诊的第二年就已经负债累累。


对经济困难的恐惧使许多患者根本不敢接受治疗，来自New Century Health的Hertler在担任肿瘤专家期间亲眼目睹了这一点。当他在1985年刚开始执业时，他从未遇到过拒绝治疗的患者。最近，他遇到了一些患者拒绝治疗，而在某些情况下，这些治疗本可以治愈他们或大大延长他们的生命。
当他问及他们为什么不想要这些药物时，患者说他们不想让他们的家庭破产。Hertler对癌症患者拒绝必要治疗的观察与更多高成本的精准癌症治疗进入市场的情况相类似：首先是靶向药物的出现，然后是生物标志物告知药物，接着是免疫疗法，现在是高度个性化的n-of-1 CAR T细胞疗法。2009年至2014年期间商业化的大多数癌症药物每年的费用超过10万美元。过去几年推出的CAR T细胞疗法，每年的费用几乎达到50万美元。
然而，Hertler指出，尽管这些较新的药物所吹嘘的‘精确性’，晚期癌症患者可能只获得微不足道的好处，这使得成本效益的计算更加复杂，“我们有这些非常、非常昂贵的药物，其中一些在[科学上]是实质性的进步。但我们知道，所有的患者都不会受益。”。
例如，他指出，虽然像百时美施贵宝的Opdivo（nivolumab）和Keytruda这样的检查点抑制剂已经大大改变了一些癌症的治疗方法，但大多数患者并没有在这些药物上获得持久的益处。而且，虽然新的生物标志物知情疗法让患者活得更久，但这些药物中的大多数并不是治愈性的。
“在38年前，[转移性NSCLC]的中位生存期是6个月，现在已经超过2年，但在同期，药物价格已经翻了好几个数量级。”，Hertler说，鉴于生存率相对‘适度’的提高，以及大多数较新的癌症药物仍然不能治愈转移性癌症患者的事实，Hertler想知道，“这就是进步吗？”
对于Hertler来说，他希望，部分解决方案将来自于更好的筛查和诊断工具，以及将许多较新的精准药物转移到早期阶段，此时患者有更好的机会获得治愈，“癌症是一种遗传性疾病。它是由突变驱动的。这将是筛查和确定谁最有可能从这些不同疗法中受益的关键所在。”
Mitchell（她的癌症对Enhertu反应良好）指出，导致接受生物标志物驱动的疗法的患者出现财务毒性的不仅仅是一个因素，而是药物定价、支付方的抵制和医院收费的组合，“保险公司正试图做很多事情来缓解这些真正的高药价，我不怪他们。因为医院也是问题的一部分，昂贵的成像和NGS检测服务增加了患者的经济负担。”
归根结底，对患者不利的是，他们没有知识或资源，或者他们病得太重，在被拒绝保险的情况下，无法继续推动先进的癌症护理。对大部分患者来说，与保险公司斗争或通过上诉的想法超出了他们的能力。

对于肿瘤精准医疗来说，两高一低（高研发投入、高药物价格和低性价比）模式恐怕很难再持续下去，诚然，生命是无价的，但，生命也是有价的，民不畏死，奈何以死惧之。对于在精准医疗中的诊断和治疗企业而言，变革的时刻，恐怕将在不远的未来降临。

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参考文献

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• Ehsan AN, Wu CA, Minasian A, Singh T, Bass M, Pace L, Ibbotson GC, Bempong-Ahun N, Pusic A, Scott JW, Mekary RA, Ranganathan K. Financial Toxicity Among Patients With Breast Cancer Worldwide: A Systematic Review and Meta-analysis. JAMA Netw Open. 2023 Feb 1;6(2):e2255388. doi: 10.1001/jamanetworkopen.2022.55388. PMID: 36753274; PMCID: PMC9909501.
  
• Gilligan AM, Alberts DS, Roe DJ, Skrepnek GH. Death or Debt? National Estimates of Financial Toxicity in Persons with Newly-Diagnosed Cancer. Am J Med. 2018 Oct;131(10):1187-1199.e5. doi: 10.1016/j.amjmed.2018.05.020. Epub 2018 Jun 13. PMID: 29906429.
  

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