复旦大学《柳叶刀》发文，首次让多位耳聋患者恢复听力，这意味着什么？治疗耳聋有希望了吗？

虎威将军

日前，顶尖医学期刊《柳叶刀》发表了由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院领衔，包括哈佛大学医学院科学家的研究团队，在遗传性耳聋儿童患者中进行的基因疗法的临床试验结果。
试验结果显示，在6名患有常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）的儿童中，5名患儿在接受基因疗法治疗后听力获得显著改善。


Gene therapy restores hearing in children with hereditary deafness

原文地址：https://www.zhihu.com/question/641296126

队长是我

厉害呀 一作竟然还只是个博士生在读。
前几年一个华西研究生，一作发柳叶刀的综述就够震撼的了。
这个更牛 而且这个课题完全称得上是开创性的研究。
或许若干年后 这种疗法(再稍微modify一下)就以通讯作者的名字命名了。

检验医师

先上结论：有希望，但是只针对特定耳聋。
这个成果昨天刚发表在全球顶级医学期刊《柳叶刀》上面，引起了答主圈内非常大的关注。
为什么这么轰动呢？
因为目前医学上没有治疗神经性耳聋的药物，要么佩戴助听器、要么植入人工耳蜗。
所以这个成果可以说是很震撼了。
那我们就赶紧来看看这篇文献。
<hr/> 首先，怎么治疗？
有一部分人的耳聋呢，是由于基因缺陷，无法释放蛋白质Otoferlin。
这个蛋白质就像指挥家引导乐队演奏一样，确保声音协调传递。
如果缺少这个蛋白质，没有指挥家，就没法和谐地演奏声音，就会很混乱。
这类患者就算听到声音，也是乱码的，听不懂。
按照简单粗暴的传统，缺什么补什么。
你缺了，那我就给你补上。
但是我们身体是有屏障的，不是说你想进来就行。
所以这个研究就把缺少的这个基因，放到一个AAV病毒里，再通过手术传到耳蜗内的毛细胞。
病毒嘛，当然能够进人体了。
这是一个安全的病毒，而且安全性也是这个研究的重点。
<hr/> 那么第二个问题，只要我耳聋，就能接受治疗吗？
首先，这还是个临床研究，没有上市，你现在是没有办法去开药手术的，只能申请加入研究。
加入的第一个条件就是，你的耳聋是OTOF基因导致的听神经病。
耳聋基因非常多，目前研究的是这一个OTOF基因。
所以，如果你不是基因导致的，
或者是OTOF以外的基因，
这个方法现阶段还不适合你。
根据这个文献里面，复旦团队呢，从22年的10月到23年的6月，是筛选了425个OTOF基因的孩子，最终选了6个幸运儿来进行这项研究。
1岁、2岁、3岁、4岁、5岁、6岁，各一个。
<hr/>终极问题，效果怎么样？
这六个孩子，跟踪半年之后，有5个听力得到了改善。
以前完全听不到，现在能听到了。
我看听力结果啊，有两个孩子的听力呢，很接近正常人的听力了。
有一个5岁的孩子听力是没有变化的，这个基因治疗对他没起作用。其中一个原因是，他有AAV病毒的抗体，他能抵抗这个病毒，所以就进不去，是有这个原因在。
<hr/>总体而言，舒易来教授领导的研究很震撼。
然而，如果你面临听力损失问题，并非由这一特定基因引起，
或者即便是由这一基因引起但目前尚无可行的基因治疗方法，
那么建议你该怎么干预就怎么干预。
我是 @杨芸秋 ，欢迎关注～

卡卡

国内那帮吃干饭的教授终于干了点人事，这帮医生终于能为医学进步提供点实质性助力了。
不过第一眼看到这新闻就感觉不对劲，医院里的这帮搞实验的彩笔咋能靠自己搓出来上临床用的药物呢？
去查了下新闻，果然不出我所料。
双AAV基因疗法在欧提交CTA，国内多家企业蓄势待发
归功于这几年国内CGT的CDMO公司蓬勃发展，从实验室想法到临床药物的门槛真是大大降低，花点钱找公司就能把实验室内成功的药物迅速变成临床制剂，很多教授的想法不再只是发个文章骗骗基金了，有机会是能上市赚大钱的。叠加中国的医院主导临床连药监局临床批件都省了，先院内临床成功了再去融资美滋滋，真是多快好省。
感觉单基因遗传病基因治疗项目这两年会有一波爆发，但是这玩意门槛这么低，肯定最后和PD-1一样疯狂内卷。中国人的特点，啥高科技都能搞成白菜价。加上咱们国内市场患者还多，5万一针搞定的基因治疗指日可待啊。

感恩由您

谢邀。
这次知乎动作很快啊，我昨天晚上刚看完这篇文章，今天就被邀请了……
简单的说下这个研究内容。
首先是大的背景，先天性耳聋患者是非常大的一个群体，约有2600万人。其中60%与遗传因素相关。
而这些跟遗传相关的先天耳聋实际上也有非常多种的原因，其中有有一种是因为常染色体隐性遗传性耳聋9（Autosomal recessive deafness 9, DFNB9）的OTOF基因突变，导致表达的耳畸蛋白出现了问题，最终导致先天耳聋。这种突变导致的耳聋占遗传性耳聋的2%~8%，这类患者通常表现为重度、极重度或完全听力损失和言语障碍。
因为这个属于基因类疾病，在之前都是属于绝症，现在我们在拥有了基因编辑等治疗手段之后，可以尝试来通过修复基因等多种手段来进行治疗。
但目前我还没有查到有用 CRISPR 等基因编辑的方法来修复这种错误基因来治疗先天性耳聋的。期待未来会有吧。
这次发柳叶刀的研究采用了另一种方法，既然我们知道OTOF基因突变导致了这个蛋白出现了问题，那我们能不能让人体重新能表达正确的蛋白呢？思路有了，方法也有，就是通过一些递送方式，把正确的基因塞到人体细胞中，让他们能重新表达正确的蛋白。
打个比方，原来的施工图纸里关于听力部分的图纸有一部分损坏了，理论上应该是把这部分错误的内容改成正确的，但改图纸太难了，所以现在的方法是，在份图纸里又加了一个新附件图纸，附件图纸里写有如何正确的生成听力部分的内容。
这里边新图纸采用的“纸”是用的 AAV载体，也就是腺相关病毒，这个属于在基因递送里很常见的一个载体了。但是 AAV 载体这个纸上纪录的信息是大小限制的，OTOF基因太大了写不下。研究团队想了一个办法，用了 2 个 AAV 分别纪录了OTOF基因的信息，也就是相当于用了 2 张纸。然后这些信息进入到细胞以后在重新拼成一个大的图纸。
在2022年10月19日到2023年7月9日期间，425名受试者被筛选，共有6名受试者被招募入组并接受了AAV1-hOTOF基因治疗。其中低剂量组（9×1011vg）1名，高剂量组（1.5×1012vg）5名。在治疗前，6位受试者均为全聋，表现为平均ABR阈值> 95 dB。受试者平均年龄为4.1岁，随访时间均满26周。


5位受试者在接收治疗后听觉功能恢复，并且效果随着时间的增加而更明显。其中低剂量组的第1例受试者，平均ABR阈值在4周时恢复至68 dB，13周恢复至53 dB，26周恢复至45 dB。
第1例和第3例受试者，关闭人工耳蜗后，在术前、术后4周和13周时无法识别噪声环境下的言语；然而，在术后26周，受试者噪声环境下的言语感知均有明显的提高，同时两名患者在无耳蜗的情况下能够与人流畅交流。第5例受试者在关闭人工耳蜗的情况下，术前在安静环境下无法识别言语；然而，在术后26周，受试者在安静环境下的言语能力较前明显提高，并且患者在无耳蜗的情况下能够与人正常交流。第4例和第6例受试者，由于年龄太小，均无法完成言语评估测试，但通过言语问卷和视频，可以发现患者的言语功能较术前明显提高。
概括下来就是，这项临床实验整体来看是成功的，安全性也有一定的保障，未来AAV1-hOTOF这种针对DFNB9的基因治疗药物可能会成为针对于OTOF基因突变的耳聋患者的一种有效的疗法。
当然这里的前提是需要对耳聋患者进行测序分型，另外同样是越早进行治疗效果应该是越好的。
最后在介绍下这个团队，本研究在复旦大学附属眼耳鼻喉科医院开展，由舒易来教授团队领衔完成。他长期从事耳聋基因治疗及临床转化研究。复旦大学附属耳鼻喉科医院耳鼻喉科研究院李华伟教授，哈佛大学医学院耳鼻喉头颈外科以及马萨诸塞眼耳科医院Eaton-Peabody实验室陈正一副教授，东南大学生命健康高等研究院柴人杰教授，以及复旦大学附属眼耳鼻喉科医院王武庆教授为joint senior author。复旦大学附属眼耳鼻喉科医院吕俊博士生、王会住院医师、程晓婷主治医师、陈玉鑫助理研究员和王大奇助理研究员为共同第一作者。
如果身边有这方面问题的病友，可以去哪里寻求帮助你们懂得吧。

长长的路

新闻稿指出，这是首个在常染色体隐性遗传性耳聋9（DFNB9）儿童中进行的基因疗法临床试验。
试验结果显示了基因疗法在遗传性耳聋患者临床治疗中的安全性和有效性，展现了基因疗法用于治疗遗传性耳聋的巨大潜力，也为未来的临床应用奠定了基础。
<hr/>遗传性耳聋影响全球高达2600万患者，在听力丧失的儿童中，超过60%源于遗传因素。DFNB9是由于OTOF基因的突变，导致表达的耳铁蛋白（otoferlin）功能失常，无法正常将声音刺激信号从耳朵传向大脑，从而导致耳聋。
在这项研究中使用的基因疗法AAV1-hOTOF由复旦大学附属眼耳鼻喉科医院、哈佛大学医学院、和上海鼎新基因科技有限公司联合研发，使用腺相关病毒载体（AAV），将表达正常功能的耳铁蛋白的转基因递送到患者内耳毛细胞，从根源改善患者听力。由于OTOF转基因的大小超过单个AAV载体的载荷限制，研究团队采用了双载体递送技术，利用两个AAV载体递送OTOF转基因。
这项单臂临床试验在2022年10月启动，招募1-18岁严重或完全耳聋患者，他们的两个OTOF等位基因均确认携带突变。这些患者接受了一剂AAV1-hOTOF的治疗，所有参与者接受随访长达26周。
试验结果显示，在6名接受治疗的儿童中，均未发现剂量限制性毒性和严重不良事件。96%的不良事件为1-2级。在疗效方面，5位儿童听力得到恢复，在平均听性脑干反应（ABR）阈值检测中，激发脑部电信号的声音强度从基线的超过95分贝，降低40-57分贝。患者的语言识别能力也获得显著提高。




图片来源：123RF

“我们启动了全球首个OTOF基因疗法临床试验，很高兴我们的团队能够将在DFNB9动物模型中的基础研究转化为恢复DFNB9儿童听力的成果。”研究共同作者之一，复旦大学附属眼耳鼻喉科医院舒易来教授表示。
治疗耳聋的基因疗法正在得到多家大型药企的关注，去年再生元公司收购了Decibel Therapeutics公司，囊获治疗遗传性耳聋的基因疗法DB-OTO。礼来公司本周宣布，基因疗法AK-OTOF在1期临床试验中让有十多年严重听力损失史的参与者在接受一次治疗后30天时，听力显著恢复。
随着科学研究的持续深入，我们期待更多针对不同致病基因的基因疗法能够崭露头角，让更多失聪患者重返有声世界，开启更丰富多彩的人生新篇章。

参考资料：[1] Gene therapy restores hearing in children with hereditary deafness. Retrieved January 25, 2024, from https://www.eurekalert.org/news-releases/1032161[2] Jun Lv et al., (2024). AAV1-hOTOF gene therapy for autosomal recessive deafness 9: a single-arm trial. The Lancet, https://doi.org/10.1016/S0140-6736(23)02874-X
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