为什么很多国外早已上市的好药，国内滞后、不引进？

Rose

比如奎尼丁，治疗 Brugada 的指南唯一推荐药物。其他科的同行们应该也遇到过同样的问题，国外已经进入指南的药，在国内往往滞后数余年，都未必能进入国门。而刚才说的奎尼丁在台湾就可以买到，有什么特殊的政治背景吗？还是国内审核非常严？还是工作效率低呢？

原文地址：https://www.zhihu.com/question/38118966

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2016年德勤会计事务所发布了对12家大型国际药企持续6年的追踪报告，报告显示，研发一个新药平均成本从过去的12亿美元增长到15.4亿美元，研发周期平均14年。研发成功率为18%。
按照以上的数据，可以这么讲，一个药企投入75亿美元，同时上5个新药项目，花费14年才可能成功一个！事实上这只是平均数据，有些癌症的靶向药研发周期高达30年——养一堆医学博士，几乎穷尽他们一生的精力才有可能搞出一个新药来！
以格列卫为例。格列卫由瑞士诺华公司生产，2001年进入中国，它的前期研发成本超过14亿美元，研发周期超过20年。如果算上通胀与汇率因素，至少也相当于现在的300亿——400亿人民币。这个药品的成功是从超过300万种备用化合物筛选出来的，是高通量筛选技术的一个奇迹。
研发费用高，研发风险大，偏偏适应人群非常有限。
格列卫针对的慢粒白血病全美只有不到5万人，全球不到100万人，如果扣除家境贫寒的人群，这个药在专利保护期针对的市场可能不到30万人——格列卫前期研发成本，包括同期在其它研发失败的新药的研发费用，以及药企的利润与后期的研发费用，都要在这20年期间，由这30万人来买单。
特别需要强调的是，新药一定要有巨额的利润——试想，花费十几亿到几十亿美元的研发费用，时间周期长达十几年到30年，最后成功的概率只有18%——没有巨额的利润，什么资本愿意做这样的投资？
所以，任何一款新药都有一个专利保护期（中国是20年，20年后就可以合法的仿制生产），在专利保护期内这款新药就可以独家垄断的销售——说起来保护期是20年，其实高峰期就是6—7年，这个高峰期过后，或者新的药品替代，或者仿制药的冲击让新药销售出现大幅度的下降。
人类文明最伟大的创造就是知识产权制度。有了这个制度才让资本可以放心进入新药研发这种高风险高投入的行业中。有些杠精扯淡什么应该让政府管控药企新药的价格与利润——好啊，你去管控让资本觉得投入产出不成比例，那么以后就没有资本去开发新药。
重疾新药适应人群有限是一个普遍现象，原因很简单，任何一种重疾产生的病因有几十种，每一种病因我们把它称为靶点，大多数新药都是靶向药——针对某个特定靶点产生作用的药物。所以，新药适应人群是非常有限的。
目标人群太少就无法摊薄成本。举个例子，我们在家里打开电视就可以收看世界杯，是不是觉得理所当然？但是这个待遇很多国家（或地区）的人民就享受不到。世界杯转播权不便宜，中国大陆是4亿美元，央视随随便便卖点广告什么的就平衡掉了，毕竟是13亿人口的大国。而香港地区，市民要看世界杯就只能去商场，电视台是买不起转播权的。
所以某些重疾的靶向药就一定很昂贵——不存在一种让老百姓买得起的特效靶向药。
这是一个最残酷而无奈的现实。

大力水手

时间长！=严格
时间过长=效率低
根据国内权威网站数据，2014 年中国 3.1 类新药，也就是已经在国外上市还未在国内销售的药品，平均审批时间为42个月；而同样类型的新药，美国的平均审批时间是 10 个月，日本是15个月，欧盟是16个月。

清风寡欲

国家食品药品监督管理总局（CFDA）的 查询系统 表明，国内至少有三家制药企业拿到了奎尼丁片的上市许可。换言之，该药允许国内上市销售。题主拿不到药，恐怕是另一个故事了。


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袁越老师 2014 年以一篇雄文《中国人为什么吃不到新药？》，将 CFDA 下属负责临床试验、新药上市审批的药物审评中心（CDE），带上中国大陆新药审批问题的风头浪尖。人手短缺，素质参差，效率低下，立法缺位，无不精确击中 CDE 的命门，一时间监管机构受千夫之指，背起「中国人吃不到国外新药」的斥责。
2016 年，《参考消息》援引美国媒体消息，再发一文《过时药物进入中国市场 药物审批仍需改进》（正是知友 @爱白丝的齐藤朱夏 引用的新闻来源）落井下石，CDE 不仅仅是中国人吃不上新药的罪魁祸首，更变本加厉成了中国人只能吃「劣质药」的始作俑者。
CDE 其时已经开始了一系列普通人不易察觉的改革举措：扩容审评人员团队，审查临床试验数据，强化药品抽检力度，提升仿制药生物一致性检验标准，推行药品上市许可持有人（MAH）政策，修订药物管理相关法案法规，开放制药企业、监管机构沟通渠道，简化、加快药品审评流程……一连串眼花缭乱的组合拳，打得一部分制药企业晕头转向，却让更多制药企业确信 CDE 向药物监管世界一流水平靠拢的决心和力度。
作为 2014 年才进入药物研发（更准确地说是「开发」，参与 3 期临床试验到申请上市阶段的工作）领域的新人，入行前对于 CDE 的尸位素餐素有耳闻，然而近 3 年来，业界与监管机构相关的流程逐渐提速，也是不争的事实。阿斯利康的奥西替尼即是一例 明证，这款广受关注的肺癌靶向药物，仅晚于美国一年半不到就在国内获批上市。
今年 3 月的一纸公告《总局公开征求〈国家食品药品监督管理总局关于调整进口药品注册管理有关事项的决定（征求意见稿）〉意见的通知》，更是将变革推向高潮，鼓励跨国药企全球同步研发药物，被视为 CFDA 进一步加快国外药物在国内上市的积极信号，甚至引发「中国药企怎么办」的讨论。回头看，CFDA 副局长吴浈 2015 年 答记者问 时透露，2018 年有望消除积压，按规定时限完成审评，想必经过了详细周密的计划安排。
然而，问题会因此迎刃而解吗？中国患者就可以吃到国外早已上市的好药了吗？恐怕没那么简单，毕竟横亘在国外新药国内上市面前的，新药审评只是障碍之一，制药企业引入新药的动力则是另一条不容忽视的鸿沟。
身为药物监管机构，CFDA 可以制定具体的游戏规则，但终究无法强迫他人参加它的游戏。当制药企业拥有了将新药投放中国市场的动机，并付诸行动，它才会同意接受前者的所有监管行为——而所谓的「动机」，一言蔽之还是一个「钱」字。


去年 11 月，美国礼来的阿尔茨海默病药物 solanezumab 临床 3 期研究 铩羽，当时我的朋友圈都在疯传这张由罗氏制作的广告图片，也直截了当地向普通人解释了药物研发的巨大成本。与传统投资项目不同，绝大多数药物研发都具备「有」或「无」的简单两分结局，要么一举成功，要么颗粒无收。即使早期（1 期、2 期）发现症结，提前结束研发，过去数年的时间、人力、资金投入，都一去不返。礼来连续 2 项人数超过 2000 的 3 期试验折戟，损失不可谓不大。近些年来雪上加霜，监管愈加严格，研究愈加复杂，费用仍保持扶摇直上的趋势。
长周期，大投入，高风险，强竞争，制药企业必然追求经济利益的最大化，高昂的药价因此似乎顺理成章起来。动辄每个月数万人民币的抗癌药物，完全自费，慈善补助不过杯水车薪，放在欧美发达国家都是沉重的负担，何况我们发展中国家。毫不讳言，我经手的肿瘤药物，哪怕自己需要，同样面临倾家荡产的下场。无怪乎随意浏览一下知乎「疾病」或「药物」标签底下的回答，总看得到印度、孟加拉药物代购的广告，从抗癌药物奥希替尼，到丙肝药物索菲布韦，应有尽有，原料药亦不时出没——这是我们患者生的渴望，是我们国家不得不直面的现状。
制药企业养着那么多高学历、高智商的人才，算账自然不含糊：投资几千万在国内上市的药品，一年卖个区区几百万，刨去运营、销售成本，不赔已属万幸；既然如此，为什么还要辛辛苦苦花上几年时间推动一个国外新药——尤其罕见病药物——在国内上市呢？
假如把潜在利润归类为国外部分新药上市的硬性障碍，国内部分政策、管理便构成了软性门槛了。拜耳与中华慈善总会的 恩恩怨怨 尚无定论，剩下使用伊洛前列素的肺动脉高压患者不知所措；而仅仅一个月前的「美林、泰诺退出福建」公告，虽被强生官方否认，但多少看出当地医保政策制定、执行的粗暴与呆板。受害者可不止跨国药企，鱼精蛋白、地高辛、硫唑嘌呤都是活生生的本土实例。
另外一些原因则令人哭笑不得。譬如中枢神经系统疾病多发性硬化，《神经病学》教科书上写明中国人群发病率低于每 10 万人 5 人，与 A 型血友病的发病率相当。但和以前神经科同事交流情况看，多发性硬化的发病率实际低估了，一来国内缺乏可靠的流行病学调查，二来二线及以下城市的神经科医师多数不具备诊断该疾病的能力。醋酸格拉默、芬戈莫德、富马酸二甲酯、那他珠单抗，这些单药一年上十亿美元的产品，步调一致地驻留在国门之外，我们实在不能责怪制药企业……
国外药物进入中国的问题，至少现在没有单纯到一个原因可以完全解释的地步，CFDA 身后隐藏的经济、政策、管理，以及其它原因，甚少见人提及。将责任不加思索地统统推给监管机构，固然简单，却有意无意忽视了其它因素。CFDA 积弊深重，非一日之寒，改革自然不可能一蹴而就，但欣喜的是，我们已经多少看出积极向上的苗头。然而，帮助中国患者尽快获得国外的好药，甚至国外没有的好药，最终仍然仰赖政策制定者、国内制药企业、医疗机构管理者等多方利益团体的通力协作。
当然，国内还有一个「海南国际医疗旅游特区」，能让患者提前用上国外的新药。只是这样颠覆全球药品监管体系的疯狂之举，我希望越少越好。
2017 年 4 月 23 日更新：诺华 2013 年已经获得了芬戈莫德的临床试验批件，但目前国内开发状态不明。

清风寡欲

丹曲林作为恶性高热唯一有效解救药从2013年就开始提，北医三院的大牛向卫计委提了多少次了，到现在还没影呢，我也不知道是什么鬼。

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题主提到的原因全都有，当然还有一些其他的技术、社会、行政上的原因。


导致新药滞后不引进国内的原因首当其冲就是安全性问题，其他的绝大多数原因都是从基于安全性的考虑衍生出去的。从题主的口吻看应该是临床医生，所以这方面理解起来没有问题。引起安全性问题的主要原因是不同种族的人在生理、生化机制上存在些许差异，这些差异就会影响药物代谢动力学过程，进而影响药物的药效与毒性。相比化药而言，生物制剂在这方面的要求更严格，因为生物制剂往往不是纯净物，其中复杂的成分就可能引起一系列的安全性问题。以这几年炒得火热的宫颈癌疫苗为例，2016年日本就出现过注射宫颈癌疫苗导致的医疗事故：

7月27日，包括田园绘里菜在内，63名宫颈癌（HPV）疫苗的日本不良反应者分别在东京、名古屋、大阪和福冈同时集体起诉日本政府、葛兰素史克和默沙东这两家相关制药企业。这63名原告的平均年龄为18岁。她们都是在打过1～3次疫苗后出现了不良反应，包括头疼、记忆障碍、四肢不受控制、月经异常等多种症状。 官方统计显示，日本从2009年开始在国内销售宫颈癌疫苗到2014年11月，累计338万人接种了宫颈癌疫苗。出现疑似不良反应的人数为2584人，占整体比例的0.08%。

广告曰：“大家好才是真的好。”所以，在计划引进国外的新药的同时首先就应该考虑安全性问题，适合欧美人的品种不一定适合中国人或者亚洲人。
基于安全性的考虑，衍生出了相关的新药引进政策。既然存在种族差异，那某个新药是否能用于本国就需要在本国人身上进行试验了。那么问题来了。国外新药要进行临床试验（III期临床试验）需要首先向我们国家的食药监（CFDA）申报，而我们国家食药监的审批效率如何呢？

2007年发布的《药品注册管理办法》对新药注册的每个审批环节都做了时间限定，其中，新药临床试验审批的时间不得超过90天，但实际上，来自CFDA的数据显示，2014年，中国1.1类新药、3.1类新药及6类新药申报临床试验的平均审评时间为14个月、28个月和28个月。

新闻中还提到，按照我国的《药品管理法》，进口药从提出III期临床申请、得到审批、试验结果报备药监部门并通过审批、进入统一招采再到进入医院销售，整个过程最快也要6年（！！！）。然而在美国，药企向美国食品药品监督管理局（FDA）提出新药临床试验的申请后，只要FDA在30天内没有作出拒绝申请的决定，那么药企就通过了审批，可以着手进入临床试验了。
所以，以我们CFDA的速度，别说是原研药了，就算是原研药的专利期过了、国内的企业准备申请仿制，等仿制药上市的时候罹患某些疾病的病人都死了好几轮了。


导致CFDA效率如此低下的原因是什么呢？首先是人力资源因素。美国FDA药品评审中心的工作人员数有4000人，欧盟负责药品评审的相关机构也有500多人，而CFDA国家药审中心只有——100多人。忽略专业技术上的差异，这个数字都足够把眼睛辣瞎了。
导致效率低下的另外一个原因是临床试验基地很少。不知道各位去医院的时候有没有注意过医院的门牌，一般在“XX医院”的旁边还会写一堆名字例如“XX大学附属医院”、“优秀教学医院”等。只有在医院名字旁边写了“新药临床试验基地”或者“XX系统（心血管系统、神经系统、泌尿系统等之类的）新药临床试验基地”的医院才有资质进行临床试验。数据表明，国内的具有临床试验资质的医疗机构只有400多家，所以临床试验的资源相对而言是比较匮乏的。
除了申报、审批过程慢以外，临床试验本身效率也低。国内主导临床试验的主要是有资质的三甲医院临床医师，而这部分人恰恰是医疗系统中最忙的一群人。所以，基本上他们很少有时间能够参与到临床试验中去。国内一些药企的仿制药在进行临床试验时可能会外包给CRO公司，但是听说（也只是听说）很多中小型CRO公司在进行临床试验项目时也是随意得很。这些现象都导致临床试验的效率低、结果不可信。


当然，除了这些看上去“正常”的原因，其他的“非正常”因素有没有呢？本科的时候老师讲过，其实肯定有。再次回到宫颈癌疫苗的案例，宫颈癌疫苗是2006年在美国上市的，日本则在2009年就上市了宫颈癌疫苗，港澳台地区也相继上市了该疫苗。宫颈癌疫苗在亚洲地区已经上市了这么些年了，而且反映也比较良好，为什么国内始终都难以批准？肯定有利益关系在里面。不过本科的老师没有细讲，我也是瞎猜看看。
我自己觉得原因之一可能是因为宫颈癌疫苗的引进会在未来数年内显著降低宫颈癌的发病率，而抗癌药物，无论是进口药还是国产药，都是利润非常可观的品种。所以，疫苗的引进无疑会破坏抗癌药物的利益链：宫颈癌少了，抗癌药物的需求就少了，国内的药企仿制的利润空间就小了；利润空间小了，国内的药企就不愿意仿制了；不愿意仿制就不需要申请审批，也不需要生产了；不审批、不生产的话，那某些砖家、岭倒、婶查猿的荷包就冷了。内什么，你说药企和有关部门的人也有可能得宫颈癌？去香港、美国打一针就好了啊。


个人见解，不正确的地方请大牛指正。


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评论区有业内人士纠正答案中的一部分错误，美国FDA药品评审中心的工作人员数应该为2000多，CFDA国家药审中心人数应为200多。出现错误非常抱歉。