关键词：阿尔茨海默病, 血液生物标志物, p-tau, 诊断, 疾病监测 keyword：Alzheimer's disease, blood biomarkers, p-tau, diagnosis, disease monitoring 期刊名：《Nature Reviews Neurology》影响因子（IF）：约44.5，分区（JCR）：Q1 标题：血液磷酸化tau在阿尔茨海默病中的分析、解释和临床效用（Blood phospho-tau in Alzheimer disease: analysis, interpretation, and clinical utility） 第一作者及单位：Thomas K. Karikari，瑞典哥德堡大学（University of Gothenburg, Sweden）等 发表时间：2022年5月18日 主要结论概要：本综述系统总结了血液p-tau生物标志物（如p-tau181、p-tau217和p-tau231）在AD中的开发与验证，证实其能特异性反映脑内Aβ和tau病理，在早期诊断、鉴别诊断和疾病监测中表现出与脑脊液（CSF）或PET相当的性能，且具有更高的可及性和成本效益，有望成为临床常规工具。 阿尔茨海默病（AD）是导至晚发性痴呆的主要原因，全球患者超过5000万人，但传统诊断依赖临床症状，准确率有限，多达三分之一的临床诊断患者尸检时未发现AD神经病理变化[1]。当前基于脑脊液（CSF）和分子影像的生物标志物虽能精准检测AD病理，却因侵入性、高成本和可及性差而难以普及。血液生物标志物因其微创、易操作和可扩展性成为研究热点，其中磷酸化tau（p-tau）蛋白因其AD特异性备受关注。近年来，随着对脑源性tau蛋白生化处理的深入理解及超灵敏检测技术（如Simoa和IP-MS）的发展，血液p-tau生物标志物已实现从实验室到临床的转化。 血液p-tau的生物标志物开发源于对tau蛋白结构的解析。tau蛋白由MAPT基因编码，在AD患者脑内发生异常磷酸化，形成神经原纤维缠结，同时可溶性p-tau片段释放到CSF并进入血液[1]。研究发现，血液中的tau主要以N端片段为主，这与CSF中以中段为主的tau形式不同，为血液检测提供了新靶点。如图1-a所示，tau在脑内经历截断和磷酸化后，N端和中段片段进入生物体液，而C端片段则保留在缠结中[1]。这种分子特性指导了血液p-tau assay的设计，例如针对p-tau181、p-tau217和p-tau231的检测方法，均采用N端定向策略以提高灵敏度和特异性。
在临床性能方面，血液p-tau在AD连续谱中表现出色。在临床前AD阶段（Aβ阳性但无症状），血浆p-tau231和p-tau217的浓度早在Aβ PET异常前就已升高，优于p-tau181[1]。例如，一项研究显示，血浆p-tau231在Aβ PET阴性但CSF Aβ比率异常的个体中已出现变化，提示其对早期病理的敏感性[1]。在前驱期AD（MCI阶段）和AD痴呆期，所有p-tau变体均能有效区分Aβ阳性与阴性患者，准确率与CSF p-tau相当。血液p-tau还与神经病理诊断高度一致：生前血浆p-tau181浓度在尸检确诊AD患者中升高，且能预测8年后的病理变化，优于临床诊断[1]。此外，血液p-tau在鉴别诊断中作用显著，能可靠区分AD与非AD tau病（如额颞叶痴呆），但在某些非AD疾病（如Creutzfeldt-Jakob病）中可能出现假阳性，需结合其他标志物。 血液p-tau与AD核心病理关联紧密。纵向研究显示，血浆p-tau浓度随疾病严重度增加，且与Aβ PET、tau PET和神经退行性标志物（如脑萎缩）相关[1]。例如，血浆p-tau181与Aβ PET信号在早期累积区域（如楔前叶）关联最强，而p-tau231则对细微Aβ积累更敏感。如图2所示，血浆p-tau181与Aβ和tau PET负荷在全脑范围内呈现空间相关性，尤其在认知受损个体中关联更强[1]。这种关联性支持血液p-tau作为脑病理的可靠代理指标。
不同p-tau形式的比较显示，p-tau231、p-tau217和p-tau181在多数场景下性能相似，可互换使用[1]。头对头研究未发现三者预测Aβ或tau PET结果的显著差异，但p-tau231在临床前阶段略优。未来需开发针对特定磷酸化表位的assay以优化时间窗检测。血液p-tau的应用前景广阔，在初级保健中可作为一线筛查工具，结合认知测试和NfL检测，分层AD风险；在专科护理中可替代CSF用于确诊；在临床试验中用于预筛和疗效评估，能显著降低成本和时间[1]。然而，分析方法标准化、人群多样性和伦理问题（如直接面向消费者测试）仍是挑战。 相关研究 本综述团队此前在CSF p-tau领域有重要贡献，例如开发了针对p-tau181和p-tau217的检测方法，并验证其在AD早期诊断中的价值[1]。其他经典研究包括Hansson等人2006年发表在《Lancet Neurology》的论文，首次证实CSF p-tau181在MCI患者中预测AD痴呆的潜力[2]；以及Palmqvist等人2020年在《JAMA》上的工作，展示了血浆p-tau217在鉴别AD与非神经退行性疾病中的高准确性[3]。这些研究为血液p-tau的开发奠定了理论基础。此外，国际组织如NIA-AA提出的AT(N)框架强调生物标志物在AD定义中的核心地位，进一步推动了血液标志物的整合。 参考文献 [1] Karikari, T. K. et al. “Blood phospho-tau in Alzheimer disease: analysis, interpretation, and clinical utility.” Nature Reviews Neurology (2022). doi:10.1038/s41582-022-00665-2 [2] Hansson, O. et al. “Association between CSF biomarkers and incipient Alzheimer’s disease in patients with mild cognitive impairment: a follow-up study.” Lancet Neurology, vol. 5, pp. 228-234 (2006). [3] Palmqvist, S. et al. “Discriminative accuracy of plasma phospho-tau217 for Alzheimer disease vs other neurodegenerative disorders.” JAMA, vol. 324, pp. 772-781 (2020). |
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