揭秘新型非小细胞肺癌蛋白生物标志物——MET（c-Met）蛋白过表达

MET蛋白OE在NSCLC中普遍存在，各研究报告的患病率介于15%-75%之间。报告的患病率差异反映了IHC中MET蛋白表达评估缺乏标准化，受不同OE阈值、抗体种类及检测方法影响。相比之下，MET扩增和MET外显子14跳跃突变的发生率较低（分别为2%-5%和3%-4%）。MET蛋白OE可能独立于其他MET畸变发生，但也常与MET扩增及MET外显子14跳跃突变共存。例如，METPRO研究显示，在148例EGFR野生型非鳞状NSCLC患者中，MET扩增、MET外显子14突变和MET蛋白OE的患病率分别为约2%-5%、2%-4%和25%（其中高OE约13%）。

MET蛋白OE的主要检测方法为IHC，该技术利用高特异性抗体识别并量化细胞表面蛋白，是病理学中广泛应用的临床检测方法。然而，IHC结果受组织样本获取、固定和处理流程的显著影响。延迟固定或延长固定时间均会使MET H评分降低。

缺乏统一的MET蛋白OE定义标准和评分系统，以及抗体克隆的多样性也是导至差异的原因。在关键临床试验中，抗MET SP44克隆抗体（罗氏）被广泛应用，但是如何定义MET蛋白的OE在临床试验中有所不同。例如，在OAM4558g，LUMINOSITY，和SAVANNAH试验中，确定MET阳性或OE的定义均不一致。

除此之外，IHC判读存在主观性，可能导至观察者间差异。新兴人工智能技术通过卷积神经网络分析H&E染色样本预测MET OE，或通过AI辅助量化IHC可减少变异，但这些方法仍需临床验证。

目前证据显示，在EGFR野生型非鳞状NSCLC中MET蛋白表达不随治疗线而变化，75% 的患者MET蛋白状态保持不变。但是，EGFR TKI治疗后，EGFR突变的NSCLC患者被观察到MET蛋白OE有所增加。总之，现有的证据表明，在EGFR突变的非鳞状NSCLC患者中，MET蛋白OE状态在治疗后增加，而EGFR野生型NSCLC患者MET蛋白OE变化很小。

MET蛋白OE常与EGFR突变、ALK重排和PD-L1表达共存。例如，EGFR改变与MET蛋白表达呈显著正相关，这可能对治疗顺序和检测策略产生重要影响。

多数研究支持MET蛋白OE与不良预后相关。一项针对8项研究（共1254例手术切除NSCLC患者）的荟萃分析表明，高MET蛋白OE与更差的总生存期显著相关（HR 2.18）。例如，随机II期试验显示，MET阳性患者接受安慰剂联合厄洛替尼治疗时，无进展生存期（HR 1.71）和总生存期（HR 2.61）均劣于MET阴性患者。然而，该分析严重偏向于纳入亚洲队列。

除此之外，欧洲胸科肿瘤平台Lungscape项目发现MET蛋白OE与OS无显著相关性，部分研究也报告其对日本患者生存无影响，表明其预后价值在转移性环境及更广泛人群中仍需进一步评估。

MET蛋白OE是NSCLC中一种新兴的生物标志物，随着积极靶向MET蛋白的治疗方法的发展，它将获得更多的关注。有初步证据表明MET蛋白OE可能具有负面的预后价值，但还需要进一步的研究。鉴于其比其他MET生物标志物（如MET扩增等）具有更高的患病率，MET蛋白OE可以识别更大的患者群体，从而从靶向治疗中受益。然而，需要更多的数据来证实MET蛋白作为非小细胞肺癌生物标志物的临床有效性。

未来需建立经临床验证的检测方法及明确指南（类似PD-L1检测标准），以确保实验室间的可重复性。另外需积累更多临床和真实世界数据以确定最佳MET临界值。由于IHC判读存在主观性，未来可通过与AI整合，使用全玻片成像和AI辅助图像分析提升评分的准确性。总之，尽管在检测标准化、预后意义及异质性方面仍存在挑战，但通过多学科协作和技术创新，MET蛋白OE有望成为指导精准治疗的重要工具，为更多患者提供治疗机会。