结核病诊疗进展年度回眸(2015年)

检验之星

一、2015年结核病疫情：惊喜中充满挑战

世界卫生组织(WHO)新出版了《2015年全球结核病报告》。2014年全球新发病人数为960/万，南非为45/万，我国为94/万；患病率全球为174/10万，南非为696/10万，我国为89/10万；发病率全球为133/10万，南非为834/10万，我国为68/10万。2014年，全球新发肺结核患者(960万)较2013年稍有增加。新发患者中男性540万，女性320万，儿童100万。2014年新发耐多药结核病患者48万。全年有150万人死于结核病。

在结核病高负担国家中，南非的发病率和患病率继续排名全球第一。发病人数前3位的国家为印度(220万)、印度尼西亚(100万)及我国(93万)，这是近20年来我国国际排名首次下降到第3位，成绩来之不易，但结核病防控的道路依然漫长和艰辛。
WHO在"遏制结核病策略"基础上新提出了"终止结核病策略"，2016—2035年的工作计划中指出，2020年结核病死亡率应在2015年的基础上下降35%，2025年下降75%，2035年下降95%；结核病发病率分别下降20%、50%和90%。要实现这一目标需要各国付出巨大的努力，但目前面临的困难很多，如2014年新发现的结核病患者中，估计被发现和报告的仅为63%左右；新发现的耐多药结核病患者中，被发现和报告的仅占1/4。要达到全球终止结核病的目标，需要在诊断方法和发现策略方面采取更有效的措施。

二、诊断：有进步，但还不够

2015年WHO发布了针对MTB潜伏感染者的"MTB潜伏感染管理指南"，其中主要建议包括：(1)对于人免疫缺陷病毒(HIV)感染、与肺结核接触的成人和儿童、抗肿瘤坏死因子(TNF)治疗后、接受透析、准备器官或血液移植以及矽肺患者建议开展系统性MTB潜伏感染的检测和治疗。检测方法包括γ-干扰素释放试验(IGRAs)和结核菌素皮肤试验(TST)；(2)对于羁押人员、医务人员、高负担国家的移民、无家可归及药物滥用者开展系统性MTB潜伏感染的检测和治疗，检测方法包括IGRAs和TST；(3)对糖尿病患者、嗜酒者、吸烟者及低体重者不建议开展系统性MTB潜伏感染检测；(4)在检测MTB潜伏感染前应询问是否有结核病症状，怀疑有活动结核病时应进行X线胸片检查，存在结核病症状或X线胸片异常者应进行更多活动性结核病或其他疾病检查。在高收入或结核病发病率低于100/10万的中低收入国家，TST或IGRAs均可使用；在低收入国家或其他中等收入国家，IGRAs不能替代TST；(5)推荐的治疗方案包括：6个月或9个月异烟肼，3个月的利福喷汀(每周1次)＋异烟肼，3～4个月的异烟肼＋利福平，3～4个月的利福平。遗憾的是，时至今日，我国尚无有关MTB潜伏感染的国家指南或共识。IGRAs的使用尽管已出台专家建议，但适应证还需规范，且需要更多的循证医学证据。

在结核病的传播研究方面，高谦教授的团队研究发现，我国结核病的传播以近期传播为主(31.0%)；感染北京基因型菌株和耐多药菌株是导至近期传播的危险因素；1/3的近期传播是由涂阴培阳结核病患者所致，这些发现对于我国今后制定结核病控制策略具有重大意义。提高发现率、加强传染源管理对于控制结核病传播具有重要作用。

在痰涂片方面，2010年WHO建议将诊断结核病需要收集的痰标本数量由3份减少到2份，以尽快开始治疗，但这项政策在我国还没有实施，建议有关部门尽快研究并落实这一政策。

分子生物学技术仍是2015年结核病诊断方面的最大进展。WHO推荐了2种分子生物学技术，即线性探针(Line-probe assays)和实时荧光定量PCR(Xpert MTB/RIF)。自2010年底开始，WHO推荐将Xpert MTB/RIF作为结核病及利福平耐药结核病的主要诊断工具。近年来，Xpert MTB/RIF在全球得到大力推广和使用，仅我国已购置数千台Xpert MTB/RIF仪器，其特异性、敏感性、安全性及方便性均是结核病分子生物学诊断技术中的佼佼者。2015年，新一代的Xpert MTB/RIF试剂盒"Xpert Ultra"研制成功，不仅可以替代老一代的试剂盒，还可能替代传统的培养技术。但因其高昂的价格阻碍了在基层的使用，耗材的持续供应也会成为今后我国众多使用机构面临的难题。但可喜的是，我国已有3～4种分子生物学技术研制成功并开始推广，其前景值得期待。不过在使用的方便性及稳定性方面，国产产品还有较大的提升空间。

分子生物学在病理诊断方面的应用同样值得期待，国内多项研究发现，实时荧光定量TB-PCR法检测肺外结核组织标本的敏感度明显高于抗酸染色法。也有研究发现，分子生物学技术对骨关节结核、脑脊液等标本检测的阳性率明显高于传统的抗酸染色和培养，同时，分子生物学技术不但可诊断结核病，还可进行菌种鉴定以及耐药检测。分子生物学技术为结核病的病理诊断开创了广泛的发展空间。2015年，由中华医学会结核病学分会组织制定的"颅内结核影像学分型专家共识"正式发表。该共识将颅内结核按照病变部位分为"脑膜结核"、"脑实质结核"及"混合型"三类。该分型简单、实用，是我国第一个颅内结核影像学分类标准。

三、治疗：逆风中前行

2015年，有8种新药进入临床前期研究，1种抗结核新药(TBA-354)进入临床Ⅰ期研究，这是6年来的第一次。贝达喹啉(Bedaquiline)和德拉马尼(Delamanid)是近年来大家极为关注的新药，WHO在2013年和2014年发布了其使用指南。截止到2014年年底，全球已有43个国家使用贝达喹啉治疗耐多药结核病。有关这两药的研究已逐步开展，其在耐多药结核病治疗方面的作用日益受到关注。尽管如此，国内贝达喹啉的注册工作历经数年还未完成，德拉马尼的注册工作刚刚开始，距离在我国临床应用还有很长时间。

2015年，有研究者将新药进行组合以提高结核病治疗效果，也有些学者对缩短治疗疗程进行了研究，如将药物敏感性结核病的疗程缩短至4个月，耐多药结核病的疗程缩短至12个月或更短，这些研究的基础都是利用新药进行不同形式的组合。另外，对一些疗效不切确的药物也进行了抗结核疗效方面的研究，如利奈唑胺和氯法齐明，我国临床医生也积极参与了这些研究。需要指出的是，国外对通过提高利福平剂量来提高结核病患者的疗效进行了研究，并取得了一定效果。也许有一天人们会使用高剂量的异烟肼和利福平来治疗耐药结核病。

受到基础条件、能力、资源等因素制约，我国结核病临床试验的总体水平不高。但值得一提的是，成立于2013年的我国结核病临床试验合作中心(CTCTC)已经整合了19家结核病医院，在2015年开展了大量工作，如培训、制定技术操作规范、组织国际专家现场评估等，得到了国际社会的极大关注和支持。相信CTCTC未来将成为国际化的结核病临床试验平台。

患者管理信息化在2015年得到极大重视。WHO出版了"终止结核病策略的数字健康"文件，提倡将信息化技术用于结核病患者的服药(eDOT)、登记报告和监测。我国在信息化方面走在了全球前列。2015年，中华医学会结核病学分会率先开发了针对结核医生的微信公众号"结核帮"，关注人数近3万人；针对医生教育的手机客户端"结核医生"，实名注册医生6000多人；针对患者管理的手机客户端"结核助手"正在不同地区进行试点。将2015年称为中国结核病"移动医疗元年"一点也不过分。相信随着信息化技术的发展和成熟，传统的患者管理模式将会极大改观。

四、2016年展望

未来的2016年值得我们期待。在结核病诊断方面，简单、快速、方便、高效的即时诊断技术(POC)将会出现重大进展。一种新的诊断平台"GeneXpert Omni"已经完成开发，与现有的核酸检测技术相比将更小、更轻和更廉价，WHO将在2016年对其进行评估。POC技术也将开始进行评估和应用，如用于检测结核病的呼气设备，数分钟就可检测结核的快速设备。相信这些技术的开发和使用将使结核病的诊断更简单、更高效、更加基层化。也许有一天POC技术会成为诊断结核病的重要方法，在社区甚至村庄就可诊断结核病不再是梦想。这必将大大提高结核病患者的发现水平，降低结核病疫情。我国也将积极参与POC技术的评估和推广工作。

治疗方面，相信贝达喹啉会在我国注册成功，成为我国近几十年来第一个抗结核新药，并应用于临床。德拉马尼的注册速度也会加速。国外缩短结核病治疗疗程的临床试验将继续开展。令人欣喜的是，2016年我国将参加针对贝达喹啉的Ⅲ期临床研究，即国际"STREAM"临床研究项目；我国和新加坡国立大学合作的"TRUNCATE"临床试验项目致力于将药物敏感结核病的治疗时间缩短至2个月；我国传染病重大专项课题——初治涂阳肺结核患者新方案的研究也将启动。这些项目的开展必将提高我国结核病临床试验能力，极大提高我国结核病临床研究在全球的影响力。

来源：结核病诊疗进展年度回眸(2015年).中华结核和呼吸杂志, 2016,39(01): 5-7.
作者：李亮 刘宇红 杜建.