无需PET，可精确预测阿尔茨海默病个体Aβ和τ状态

本研究提出了一种多模态计算框架，利用来自7个独立队列的12,185名参与者数据，整合人口统计学、医疗史、神经心理学测试、遗传标记（如APOE-ε4）、结构MRI等临床常规数据，构建包含443个特征的输入集。通过这些更易获取的神经学评估指标预测个体PET特征，旨在开发一种AD筛查工具，为抗淀粉样蛋白疗法和靶向Aβ/τ的临床试验提供经济高效的预筛选方案。

建模框架是通过此大型多样化数据集上进行训练，并在外部数据集上进行严格测试。作者评估了此模型与PET预估的Aβ和τ负担以及生物标志物谱的一致性。

作者首先评估了模型在预测全局Aβ和meta-τ状态方面的性能。模型对Aβ和meta-τ预测的AUROC分别为0.79和0.84，平均精度（AP）为0.78和0.60（图a， b）。

为了评估不同类型的临床特征对模型性能的影响，作者通过连续添加不同的特征组来评估模型对Aβ和meta-τ状态的预测。对于Aβ预测，AUROC从仅包含个人病史的0.59提高到包括所有特征的0.79；Tau预测模型显示AUROC从仅有病史的0.53增加到具有所有特征的0.84。其中MRI数据的增加导至meta-τ AUROC从0.53大幅改善到0.74（图c， d）。

作者下一步评估了模型预测与生物学结果的一致程度。结果显示，模型预测的Aβ概率（P(Aβ)）与Aβ斑块沉积Centiloid值显著相关（r=0.58）（图a），τ概率（P(τ)）与meta-τ SUVr对数呈强相关性（r=0.59）（图b），这表明较高的模型预测tau水平与较高的tau PET病理相关；不仅如此，P（τ）值越高，认知障碍也越明显。

作者还通过比较认知未受损个体的Aβ PET阴性和Aβ PET阳性之间的P(Aβ)，来评估模型检测临床前AD中Aβ阳性的敏感性。结果显示，与PET阳性病例相比，Aβ PET阴性病例的P（Aβ）值显著降低（图c），证明该模型即使在没有认知症状的情况下也能区分Aβ状态。最后，作者还评估了模型概率与生物标志物定义的疾病分期（A-T-, A +T-， A + MTL +和A + NEO +）的一致性。结果显示，由模型Aβ和区域tau概率得出的综合AT评分在不同疾病阶段差异显著（图d），表明模型捕获了AD病理的生物学进展。

作者将模型对Aβ和tau阳性的预测与神经病理标记物进行比较。结果显示，随着病理标记的严重程度增加，模型概率总体呈增加趋势。模型概率与神经病理学分级（Thal Aβ阶段、Braak tau阶段、CERAD评分）显著相关，且能识别轻度脑淀粉样血管病（CAA）患者。这些发现表明，模型预测Aβ和τ阳性的概率与神经病理标记的严重程度密切相关，从而增强了模型捕捉潜在病理生理学的有效性。

这种方法可以支持抗淀粉样蛋白疗法和针对Aβ和τ的临床试验的可扩展预筛选候选药物，为直接PET成像提供了一种实用的替代方案，具有很高的临床实用性。在测试集中，Aβ模型的阴性预测值（NPV）为75.35%，可避免587例不必要的PET扫描；τ模型的NPV达91.65%，排除582例冗余检测。

本研究提出了一种多模态计算框架，整合来自7个独立队列的12,185名参与者数据，利用更易获取的神经学评估指标预测个体PET特征，旨在开发一种可扩展的AD筛查工具，为抗淀粉样蛋白疗法和靶向Aβ/τ的临床试验提供经济高效的预筛选方案。该框架在分类Aβ和τ状态时分别达到0.79和0.84的AUROC值，且预测结果与多种生物标志物谱及病理一致。

研究仍有一些局限性。其在不同人群和临床环境中的普遍性仍有待确定，因为数据集主要由白人参与者组成。数据缺乏非阿尔茨海默病和混合性痴呆病例，对临床表型的普遍性仍有待评估，模型暂不能替代综合鉴别诊断。另外，模型对‌血浆标志物整合不足，未来需纳入p-tau217等新兴标志物提升精度。未来工作需扩展至连续定量预测、纳入更多血浆标志物，并评估其在真实世界混合型痴呆中的效能。总之，该技术为AD的早期干预和精准临床试验提供了可扩展的解决方案，有望缓解全球AD诊疗资源不均的挑战。